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Le 4 mai 1891, Sherlock Holmes disparaît en Suisse, entraînant avec lui dans la mort son ennemi, le professeur Moriarty. Quelques jours plus tard, l'appartement du détective au 221b Baker Street est mis à sac par des hommes de main envoyés par Mycroft, le propre frère de Sherlock. Celui-ci cherche à détruire les preuves de la folie de son frère qu'il soupçonne d'avoir sombré dans la paranoïa.

Lloyd Singer, alias Makabi, rejoint le centre de formation de Quantico pour devenir un véritable agent du FBI. Il a pour mission de faire parler la seule victime laissée en vie par un serial killer qui défigure de très belles jeunes femmes avant de les tuer. Patsy Lee Pumpkin, la rescapée, honteuse de sa soudaine laideur, refuse de se laisser approcher.

4 mai 1891, Sherlock Holmes disparaît aux Chutes de Reichenbach. Pour son frère, Mycroft Holmes, sa mort est le suicide déguisé d¹un homme qui ne pouvait se résoudre à voir son cerveau détruit par la drogue. Mycroft tente de détruire toutes les preuves de la folie de son frère, pour cela, il envoi des hommes de main au 221 b Baker Street[xe2][x80][xa6] Malgré les preuves apportées par Mycroft, Watson se refuse de croire à cette version des faits. Il se lance à travers l'Europe entière dans une incroyable enquête qui va tout lui révéler de l'histoire de Sherlock Holmes et de sa famille.

A la suite de la mort de Sherlock Holmes, l'appartement de ce dernier est visité par les hommes de Mycroft, son frère : il entend détruire les preuves de la folie du détective, qu'il soupçonne de s'être abandonné à la cocaïne et suicidé. Le docteur Watson se refuse à croire à cette version des faits et se lance à travers l'Europe dans une enquête qui va lui révéler l'histoire de la famille Holmes.